Dalam kisah yang diambil dari komik karya Stan Lee dan Steve Ditko ini, diceritakan hubungan Peter dan Gwen (Emma Stone) masih terjalin dengan baik. Meski terkadang pesan terakhir ayah Gwen untuk menjauhi anaknya masih begitu mengganggunya.
Ditengah kesibukkannya, muncul masalah baru, sebuah penjahat kuat mengancam keselamatan penduduk kota New York. Penjahat itu bernama Maxwell “Max” Dillon atau yang biasa dikenal Electro (Jamie Foxx).
Seperti penjahat super lain, tokoh ini memiliki kekuatan mutan dan dapat mengendalikan medan listrik, sebagai pertahanan diri sekaligus senjata. Ditengah pertempurannya, Peter Parker, karakter dibalik Spider-Man secara tak sengaja bertemu dengan sosok teman lama, Harry Osborn (Dane DeHaan). Bukan pertemuan biasa, melalui Harry Peter menemukan berbagai petunjuk masa lalu yang berhubungan dengan riset dan kematian orangtuanya.